Nobel de Química a dos estadounidenses por explicar el funcionamiento de los receptores celulares

  • Share on Tumblr

proteinas serpentina triplenlace.com

brian kobilka triplenlace.comLa Academia de Ciencias de Suecia ha otorgado el Premio Nobel de Química 2012 a los norteamericanos Robert Lefkowitz y Brian Kobilka por su trabajo de muchos años para explicar en detalle el funcionamiento de los receptores acoplados a proteínas G (RAPG). Estos sensores celulares son unas macromoléculas situadas en la membrana celular capaces de interactuar con una gran variedad de sustancias biológicamente activas que se hallan en el exterior de la célula, como hormonas, neurotransmisores (adrenalina, por ejemplo), factores de crecimiento, lipoproteínas, fármacos o virus. La interacción de los receptores con estos ligandos produce cambios en aquellos que activan vías de transducción de señales que, en última instancia, producen respuestas celulares.

robert lefkowitz nobel quimica triplenlace.comEntre otras cosas, los descubrimientos de Lefkowitz y Kobilka explican cómo y por qué el cuerpo reacciona a olores, feromonas, sabores o amenazas del mundo exterior en general. Aclaran, por tanto, el funcionamiento de sentidos como la vista, el olfato y el gusto.

Por otro lado, se sabe que los RAPG están implicados en muchas enfermedades, razón por la cual  buena parte de los medicamentos modernos (como los bloqueadores beta que se administran tras los infartos, los antihistamínicos y muchos fármacos empleados en psiquiatría) se diseñan para que actúen sobre estos receptores. Los hallazgos de estos investigadores permitirán, pues, crear nuevos y más efectivos medicamentos.

Los galardonados y su trabajo

Robert Lefkowitz es médico y profesor de Medicina y Bioquímica en la Duke University, de Carolina del Norte. Brian Kobilka, que fue discípulo de Lefkowitz, también es médico, aunque con formación previa en Biología y Química. Trabaja en la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California y ha estudiado la estructura de los RAPG por difracción de rayos X y otras técnicas.

El grupo de Lefkowitz empezó aislando los genes para todos los receptores adrenérgicos conocidos y otros relacionados, determinando también sus secuencias completas de aminoácidos. Todos estos receptores –desde desde la rodopsina, receptor luminoso, a los receptores olfativos, del gusto y cientos de otros– consisten en una cadena polipeptídica en forma de zig-zag de siete vueltas, por lo que se les conoce también como receptores de siete dominios receptores heptahelicoidales (ver la imagen sobre estas líneas)Parece que en el genoma humano hay codificados un millar de receptores de este tipo que regulan prácticamente todos los procesos fisiológicos conocidos.

Uno de las conclusiones a las que llegó Lefkowitz tras sus primeras investigaciones es que las propiedades de los receptores no son fijas, sino que se ven afectadas por las hormonas o fármacos con los que interactúan, así como por una gran variedad de estados patológicos. Ello ha permitido entender fenómenos como el de la tolerancia a las drogas o la disminución de los efectos de los fármacos con el tiempo, lo cual tiene, lógicamente, importantes implicaciones clínicas. Así, se ha comprobado que algunos fármacos (como la morfina), cuando se combinan con sus receptores no solo producen en ellos un estímulo, sino también ciertos cambios que afectan a su función, lo que conduce a su insensibilización. El resultado es que las células se vuelven menos capaces de responder a fármacos u hormonas.

La investigación de Lefkowitz y su grupo ha permitido entender, en términos moleculares, por qué los receptores se insensibilizan. Han descubierto dos nuevas familias de proteínas que lo hacen. Una es la de las enzimas quinasas de las RAPG, que modifican la estructura de los receptores estimulados introduciéndoles un grupo fosfato. La otra es la de las arrestinas (imagen siguiente), que son unas proteínas que se unen a los receptores fosforilados impidiendo que actúen. Además, estas moléculas insensibilizantes se comportan como proteínas de señalización y desencadenan una onda de señales propias por otras vías.

Por su parte, Kobilka explica así en su web en qué consiste la investigación de su grupo:

La investigación en mi laboratorio tiene como objetivo comprender la base estructural de las propiedades funcionales de los receptores acoplados a proteína G (RAPG). Estos son los sensores biológicos más versátiles de la naturaleza. Llevan a cabo la mayoría de las respuestas transmembrana a  hormonas y neurotransmisores y son mediadores en los sentidos de la vista, el olfato y el gusto. Los receptores adrenérgicos, que transmiten señales desde los nervios simpáticos al sistema cardiovascular, son una de las subfamilias mejor caracterizadas de los RAPG, constituyendo un sistema modelo para comprender la estructura, la biología celular y la fisiología de los RAPG. Nosotros investigamos los receptores adrenérgicos utilizando una amplia gama de enfoques, desde la cristalografía de proteínas y otras herramientas bioquímicas y biofísicas para determinar la estructura de los RAPG  y dilucidar sus cambios conformacionales inducidos por los ligandos, al estudio in vitro e in vivo para determinar la base estructural de las propiedades funcionales complejas que sólo se observan en las células diferenciadas.

El grupo de Kobilka ha conseguido obtener la estructura cristalina de alta resolución de uno de los más importantes receptores, el  adrenérgico beta-2 o adrenorreceptor β2, estudiando sus interacciones con varios ligandos. Han hecho estudios en ratones y han comprobado que los adrenorreceptores β1y βdesempeñan un papel crucial en la regulación de la función cardiovascular. Estos estudios permitirán conocer y tratar mejor la insuficiencia cardíaca humana.

Leave a Reply

Your email address will not be published.