Acetil-CoA: recurso energético y epigenético para el control de la respuesta inmunitaria

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José Javier Fernández Rodríguez »

El estudio de los cambios metabólicos que sufren las células del sistema inmune durante las infecciones es un tema de gran interés científico, a la vista de la prominencia de los cambios del fenotipo metabólico que se producen tras el contacto con microorganismos patógenos. Las células del sistema inmune son las encargadas de resolver lo más eficientemente posible las situaciones de invasión por patógenos, lo que implica su reconocimiento, procesamiento de sus materiales y eliminación del germen, con el fin de restaurar la homeostasis del organismo. Esta respuesta organizada y coordinada por las células competentes, hace necesaria la inducción de cambios metabólicos para producir moléculas implicadas en la defensa y reparar los tejidos dañados. El paradigma mejor caracterizado de patrón bioenergético que se produce durante la infección, es la denominada glucólisis aeróbica, conocida habitualmente como efecto Warburg(1), tras la descripción original de estos cambios en las células tumorales. Ello da lugar a la utilización masiva de glucosa para la formación de ATP en el citoplasma y alimentar la fosforilación oxidativa a partir de ácidos grasos y aminoácidos, lo que permite la generación de precursores carbonados para generar distintos metabolitos.

A la hora de seleccionar una molécula especialmente importante por su papel en el metabolismo energético y las funciones celulares, el acetil-CoA podría ser el candidato más cualificado. El acetil-CoA se forma a partir de una molécula de coenzima A (-SCoA) que contiene un enlace tiol (-SH) y reacciona con un grupo acetilo (-COCH3) mediante un enlace tioéster (R-S-CO-R’) para formar una molécula activa en diversas rutas metabólicas. En la imagen siguiente se muestran las principales rutas metabólicas en las que el acetil-CoA interviene como intermediario, con la peculiaridad que se detalla en las células tumorales, que utilizan, además, una vía alternativa para la formación de acetil-CoA mediante la enzima acetil-CoA sintetasa 2 (ACSS2) que emplea como sustrato el acetato para formar gran cantidad de acetil-CoA(2). Estas rutas son extrapolables a la activación del sistema inmune ya que presentan un fenotipo metabólico similar durante su activación y que actualmente está siendo estudiado por el grupo de investigación del IBGM, Valladolid “Daño tisular e inmunidad innata”.

clip_image004Acetate Fuels the Cancer Engine©

Dependiendo de las reacciones en las que interviene, el –SCoA puede reaccionar con distintos ácidos carboxílicos que se unen a su cadena lateral mediante un enlace tioéster. Por ejemplo, el grupo propionilo (CH3-CH2-CO-) se une al –SCoA durante la oxidación de ácidos grasos y como producto del metabolismo de algunos aminoácidos. Cuando el –SCoA reacciona con un grupo malonilo (HOOC-CH2-CO-), su destino será la biosíntesis de novo de ácidos grasos. Si como hemos comentado, el -SCoA se une a un grupo acetilo, se alberga gran cantidad de energía en los enlaces C-C y C-H. Con estos antecedentes, es fácil comprender la necesidad de que exista un control estricto del metabolismo del acetil-CoA.

Otra peculiaridad del acetil-CoA es que puede encontrarse en distintas localizaciones subcelulares y ello le confiere la capacidad de ser utilizado específicamente en las reacciones bioquímicas que tienen lugar en las mitocondrias o en el espacio citoplasmático/nuclear(3). En concreto, el acetil-CoA mitocondrial tiene una función energética. En el citoplasma es empleado en reacciones de biosíntesis, además de servir como sustrato para la acetilación de proteínas, que es una de las modificaciones post-trasduccionales necesaria para la actividad funcional de algunas proteínas. Sirva de ejemplo la acetilación de enzimas, puesto que de esa forma se producen cambios conformacionales en el centro activo que permiten la actividad catalítica. Incluso, puede actuar como un segundo mensajero y migrar al núcleo, donde permite la inducción de cambios epigenéticos. Las enzimas acetiladoras de histonas (HATs) se encargan de transferir el grupo acetilo del acetil-CoA a residuos de lisina de las proteínas en el núcleo. Estas funciones tienen un carácter regulador de la expresión génica.

La célula determina eficientemente el destino del acetil-coA de una manera controlada ya sea por la unión a los diferentes ácidos carboxílicos o por su localización en los diferentes compartimentos celulares.

La energía que necesita un individuo para vivir y las células del sistema inmune para desencadenar la respuesta protectora proviene del catabolismo de macromoléculas que ingerimos en la alimentación y que son las precursoras de glucosa, lípidos y aminoácidos, que pueden ser almacenados en forma de reservas y posteriormente utilizados para la formación de ATP en las rutas metabólicas de la glucólisis y la β-oxidación. El acetil-CoA tiene una versatilidad ya que además puede ser utilizado sustrato en la biosíntesis de reservas energéticas. Asimismo, cuando la demanda de acetil-coA es muy grande, puede generarse a partir de aminoácidos, cuerpos cetónicos, acetato y citrato. En este sentido, ocuparía el centro de un circuito de retroalimentación donde, dependiendo de la composición del medio interno, puede ser utilizado como fuente energética o como sustrato para los cambios epigenéticos.

clip_image006Interplay between Metabolism and Epigenetics: A Nuclear Adaptation to Environmental Changes(4) ©

En concreto, la acetilación de histonas es una modificación epigenética que sirve de mecanismo de control de las células eucariotas en la transcripción de genes. En el caso de las células del sistema inmune esta función es necesaria para la producción de proteínas que intervienen en el reconocimiento de patógenos, la migración celular y la respuesta inmune.

Podemos concluir que el acetil-CoA es un metabolito importante en el metabolismo celular y en la inducción de cambios epigenéticos. Actuar sobre el balance de este metabolito repercutiría de manera indirecta en la activación exacerbada de la respuesta inmunitaria que se produce en algunas ocasiones y puede ser un riesgo para la integridad del organismo.

Por ello, controlar la cantidad de acetil-CoA que se produce en estos casos interfiriendo con la actividad de las enzimas que participan en las rutas metabólicas, podría convertirse en una diana terapéutica en enfermedades del sistema inmune e, incluso, en tumores. Pero prescindiendo de potenciales aplicaciones, su importante papel en el metabolismo y la epigenética lo convierte en un metabolito de interés científico en la investigación biomédica.


Bibliografía

1. E. M. Palsson-McDermott y L. A. O’Neill (2013). The Warburg effect then and now: From cancer to inflammatory diseases. Bioessays 35: 965–973.

2. A. Costas y C. Lewis (2014). Acetate Fuels the Cancer Engine. Cell, volumen 159, número 7: 1492-1494.

3. D. E. Cooper, P. A. Young, E. L Klett y R. A. Coleman RA (2015). Physiological Consequences of Compartmentalized Acyl-CoA Metabolism. J. Biol. Chem. 14;290(33):20023-31.

4. J. P. Etchegaray y R. Mostoslavsky (2016). Interplay between Metabolism and Epigenetics: A Nuclear Adaptation to Environmental Changes. Mol. Cell. 2;62(5): 695-711.

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