La edición esquelética representa una de las estrategias más innovadoras en la química orgánica moderna. A través de la modificación directa del armazón atómico de una molécula —no sólo de sus sustituyentes—, esta técnica permite transformar la estructura central de compuestos orgánicos para generar nuevas propiedades o resolver desafíos sintéticos clásicos. No solo amplía el repertorio de herramientas sintéticas disponibles, sino que también plantea un cambio conceptual profundo: la estructura central de una molécula ya no es un punto de partida fijo, sino una entidad editable. Esta capacidad para rediseñar esqueletos moleculares con precisión y creatividad está destinada a tener un impacto transformador en la química de síntesis avanzada.
Durante décadas, los químicos orgánicos han perfeccionado métodos para modificar funcionalmente moléculas sin alterar su esqueleto atómico. Sin embargo, la necesidad de diversificar estructuras complejas de manera eficiente y controlada ha dado lugar a una estrategia más radical: la edición esquelética. Inspirada en el concepto de edición genética, esta técnica permite cambiar directamente la conectividad atómica del núcleo molecular, abriendo una gama completamente nueva de transformaciones.
A diferencia de la funcionalización convencional, que trabaja en la periferia molecular, la edición esquelética actúa sobre el andamiaje central, transformando enlaces C–C o C–X (donde X es un heteroátomo) mediante inserción, eliminación o sustitución atómica. Esta capacidad de reconfigurar esqueletos ofrece una herramienta poderosa para crear diversidad estructural con implicaciones en la síntesis de fármacos, materiales funcionales y agroquímicos.
Principios y mecanismos
Las transformaciones esqueléticas requieren activar selectivamente enlaces robustos sin comprometer la estabilidad global de la molécula. Para lograrlo, se emplean estrategias como oxidaciones dirigidas, reordenamientos heterocíclicos, o reacciones redox que permiten extraer o insertar átomos específicos dentro del marco molecular. Estas modificaciones pueden inducir expansiones o contracciones de anillos, o incluso migraciones internas de fragmentos estructurales.
Muchas de estas transformaciones dependen de la activación controlada de enlaces mediante catalizadores metálicos, ácidos de Lewis o reactivos oxidantes. A nivel mecanístico, uno de los retos principales es la diferenciación electrónica de sitios similares en la estructura, lo cual requiere un diseño preciso del precursor o del entorno químico.
Un caso: pirazoles funcionalizados
Uno de los ejemplos más ilustrativos de esta estrategia es el trabajo reciente de Levin y Kelly, quienes emplearon edición esquelética para resolver el antiguo problema de la alquilación no selectiva en pirazoles. Estas estructuras heterocíclicas presentan dos átomos de nitrógeno en equilibrio tautómero, lo que hace casi imposible diferenciarlos químicamente.
En lugar de alquilar un pirazol directamente, los autores partieron de un isotiatiazol asimétrico, que tras una aminación y posterior oxidación sufrió una expansión anular hacia un intermedio estable: el 1,2,3-tiadiazina-S-óxido. Esta molécula presenta una diferenciación electrónica clara entre los dos nitrógenos, permitiendo una alquilación selectiva solo en el nitrógeno más ácido. Finalmente, una extrusión de monóxido de azufre colapsa el anillo a un pirazol funcionalizado con alta regioselectividad.
Este abordaje, basado en el intercambio formal de átomos (azufre por nitrógeno), demuestra cómo la edición esquelética puede utilizarse para establecer selectividad desde etapas tempranas de síntesis.
Aplicaciones y perspectivas
Aunque muchos protocolos actuales requieren múltiples pasos o condiciones específicas, el potencial de la edición esquelética para diversificar andamios moleculares es innegable. En particular, su uso en la modificación de compuestos bioactivos abre la puerta a la generación rápida de análogos estructurales con propiedades farmacológicas modificadas.
A largo plazo, se prevé que la edición esquelética se integre a flujos sintéticos automatizados y a la síntesis dirigida por inteligencia artificial. La posibilidad de reconfigurar esqueletos moleculares como si se tratara de bloques de construcción redefine los límites del diseño molecular racional.
