El premio Nobel de Química 2017 fue concedido a Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson «por desarrollar la criomicroscopía electrónica para la determinación de la estructura de alta resolución de biomoléculas en disolución». Los tres galardonados confluyeron en una técnica revolucionaria: Dubochet preservó la muestra, Frank transformó imágenes en reconstrucciones, y Henderson demostró que se podía alcanzar resolución atómica con electrones.
La criomicroscopía electrónica nació de la necesidad de observar biomoléculas en su estado natural, es decir, en solución y sin cristalizarlas. Antes de su desarrollo, las técnicas principales eran la cristalografía de rayos X y la espectroscopía de RMN. Cada una tenía limitaciones:
- Los rayos X exigen que las proteínas formen cristales ordenados, lo cual falla para membranas o complejos grandes.
- La RMN en disolución se restringe a biomoléculas de pequeño tamaño.
La criomicroscopía electrónica permite superar ambas barreras: congela las moléculas en agua vitrificada, evitando artefactos por deshidratación o radiación de electrones, y permite un análisis computacional para reconstruir estructuras en 3D y a alta resolución.
Contribuciones de los laureados
Richard Henderson: desde bacteriorhodopsina a la viabilidad de cryo‑EM atómica
En los años 1970, Henderson trabajaba en cristalografía de rayos X pero se topó con las membranas biológicas. Pasó a aplicar microscopía electrónica de transmisión a bacteriorhodopsina dentro de su propia membrana y en glucosa para evitar que se colapsara en el vacío.
En 1975 logró una estructura de ~7 Å; en 1990 alcanzó ~3 Å, demostrando que la criomicroscopía electrónica podía alcanzar resolución atómica sin cristalización. Adaptó detectores y refinó la cristalografía electrónica, lo que permitió aplicaciones posteriores, como estabilizar GPCR para medicamentos.
Joachim Frank: imagen a imagen, reconstrucción a reconstrucción
Frank, por su parte, enfrascado en el análisis computacional, propuso en 1975 agrupar micrographs bidimensionales de partículas dispersas y orientadas al azar. En los años 80 desarrolló algoritmos que clasifican y alinean miles de partículas para promediar y mejorar contraste.
Esta técnica permitió, por ejemplo, obtener estructuras de ribosomas. Su enfoque “partícula individual” fue decisivo para generalizar la criomicroscopía electrónica, consiguiendo reconstrucciones cada vez más definidas.
Jacques Dubochet: vitrificando agua para preservar biomoléculas
El reto de Dubochet en EMBL (Heidelberg) fue evitar la deshidratación. En 1982, con el uso de etano enfriado, logró congelación tan rápida que el agua se vitrificó, evitando la formación de cristales. Este hielo amorfo es transparente al haz electrónico y preserva estructuras nativas sin artefactos.
El protocolo consiste en disolver la muestra en agua, colocarla en una rejilla metálica y sumergirla en etano líquido (no nitrógeno). En 1984 ya mostraba imágenes nítidas de virus vitrificados.
Avances tecnológicos: los detectores y la “revolución de resolución”
Aunque las bases metodológicas estaban puestas, fue en la década de 2010 cuando llegaron mejoras clave:
- Detectores directos de electrones: más sensibles, con mayor velocidad y menor ruido.
- Software de procesamiento: algoritmos de clasificación, afinado de partículas y estimación de orientación.
- Automatización y criogenia avanzada.
El resultado ha sido una mejora explosiva en la resolución, pasando de >5 Å en los 2000 a ~1.8 Å hace pocos años, lo que permite distinguir átomos individuales y enlaces químicos.
Importancia científica y aplicaciones
La criomicroscopía electrónica transformó la biología estructural por:
- No requerir cristales: accesible para complejos grandes, membranas y ensamblajes dinámicos.
- Observar estados intermedios: congelando biomoléculas «en movimiento» permite captar secciones de mecanismos funcionales.
- Aplicaciones en salud: se han resuelto estructuras de virus (Zika, SARS‑CoV‑2), receptores y canales, impulsando el diseño de fármacos.
Instituciones como el NIH la declararon “método del año” en 2015; más del 2 % del PDB ya contiene estructuras obtenidas por cryo‑EM .
Limitaciones y perspectivas futuras
Actualmente, la criomicroscopía electrónica aún presenta limitaciones:
- Tamaño mínimo: limpiar partículas < 50 kDa supone un reto, aunque instrumentos mejorados lo están mitigando.
- Preferencia de orientación: algunas moléculas se orientan de forma sesgada, lo que dificulta el muestreo angular.
- Procesamiento masivo: los datos son voluminisísimos y requieren infraestructura computacional potente.
El futuro apunta a una resolución más allá de ~1 Å y exploración de maquinaria celular completa en su contexto nativo.
Perfil de los laureados
| Nombre | Año y lugar de nacimiento | Formación y afiliaciones relevantes | Contribución clave |
|---|---|---|---|
| Jacques Dubochet | 1942, Aigle (Suiza) | PhD (1973, Ginebra/Basilea); EMBL Heidelberg; Universidad de Lausana | Vitrificación de agua en etano, preservación de muestras biológicas |
| Joachim Frank | 1940, Siegen (Alemania) | PhD (1970, Múnich); Harkness fellow; Columbia University | Algoritmos para clasificación y reconstrucción 3D desde imágenes 2D |
| Richard Henderson | 1945, Edimburgo (Escocia) | PhD (1969, Cambridge); MRC Laboratory of Molecular Biology | Estructuras atómicas 3D por electrones; detectores directos |
