El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento que se caracteriza principalmente por el deterioro progresivo de la memoria y la formación de placas amiloides en el cerebro. Estas placas, compuestas de agregados de proteínas, son uno de los marcadores distintivos de la enfermedad y están vinculadas al mal procesamiento de una proteína precursora llamada precursora de amiloide (PPA). Investigaciones recientes han revelado el papel fundamental de una enzima conocida como SIRT6 en la regulación de esta proteína, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas para combatir el Alzheimer.
SIRT6 es una enzima deacetilasa que juega un rol fundamental en la reparación del ADN, la regulación metabólica y los procesos relacionados con el envejecimiento. Los estudios han demostrado que su actividad disminuye con la edad y que niveles reducidos de la SIRT6 se correlacionan con el aumento de la PAP y la formación de placas amiloides en el cerebro. En particular, una investigación ha encontrado que en los cerebros de ratones envejecidos y modelos animales de Alzheimer las concentraciones de la SIRT6 estaban significativamente disminuidas en áreas clave, como el hipocampo y la corteza, regiones críticas para la memoria y la cognición.
Un hallazgo notable es que la SIRT6 interactúa directamente con la PPA, desacetilándola en tres residuos consecutivos de lisina (Lys649, Lys650 y Lys651). Este proceso de desacetilación resulta esencial porque facilita la ubiquitinación de la PPA, una modificación que señala a la proteína para su degradación en el proteasoma, el sistema de reciclaje de proteínas de las células. Sin la SIRT6, la APP se acumula, promoviendo la formación de placas amiloides.
La reducción de la SIRT6 en las neuronas puede ser atribuida a factores como el daño en el ADN y el estrés oxidativo, ambos procesos típicos del envejecimiento y de enfermedades neurodegenerativas. Este vínculo resalta la vulnerabilidad de las neuronas ante condiciones de estrés crónico y sugiere que mantener niveles adecuados de SIRT6 podría ser fundamental para la salud cerebral en el envejecimiento.
En una estrategia innovador, los investigadores probaron un activador químico de SIRT6 en ratones envejecidos y en modelos animales de Alzheimer. Los resultados fueron prometedores: la activación de la SIRT6 no solo redujo significativamente la carga de placas amiloides en el cerebro, sino que también preservó las neuronas y mejoró el desempeño cognitivo de los animales en pruebas de memoria y aprendizaje. Este tratamiento apunta a que activar farmacológicamente la SIRT6 podría ser una estrategia viable para tratar el Alzheimer en humanos.
Implicaciones para la terapia humana
El descubrimiento de que la SIRT6 regula el procesamiento de la PPA y que su activación puede mitigar tanto las placas amiloides como los déficits cognitivos es un avance significativo. A diferencia de otras terapias que se han centrado en eliminar las placas amiloides directamente, esta estrategia aborda uno de los pasos iniciales en la formación de dichas placas. Esto podría proporcionar un enfoque más integral y preventivo para la enfermedad.
Además, el hecho de que la SIRT6 desempeñe papeles clave en otros procesos relacionados con el envejecimiento, como la reparación del ADN, sugiere que su activación podría tener beneficios más allá del Alzheimer, posiblemente ayudando a retrasar el envejecimiento cerebral y a prevenir otras enfermedades neurodegenerativas.
Por tanto, aunque se necesitan estudios adicionales para evaluar la seguridad y eficacia en humanos, la activación farmacológica de la SIRT6 representa una estrategia prometedora para combatir el Alzheimer y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Este avance no solo proporciona una nueva perspectiva sobre los mecanismos de la enfermedad, sino que también abre la puerta a tratamientos innovadores que podrían transformar la manera en que enfrentamos los desafíos del envejecimiento y las enfermedades asociadas.
Fuente: https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.ado1035
