Glucosinolatos e isotiocianatos: impacto en la salud y prevención de enfermedades

Gonzalo Arias González »

Los glucosinolatos los podemos encontrar en numerosas especies del reino vegetal dentro del orden Brassicales. Todas las plantas pertenecientes a este orden tienen moléculas en común, además una actividad biológica determinada ya que tienen la capacidad de producir isotiocianatos como metabolitos de los glucosinolatos debido a la presencia de la enzima mirosinasa.

Cuando la estructura de la planta está intacta, es decir, no se ha producido ninguna disrupción física debido a la manipulación de la misma como puede ser durante la recolección, el cortado o cocinado, los glucosinolatos permanecen en las vacuolas de forma que no entran en contacto con las mirosinasas. Sin embargo, cuando se produce esta pérdida de estructura, las mirosinasas con actividad glucohidrolasa eliminan la molécula de D-glucosa del glucosinolato formando así una aglicona inestable, cuya descomposición dará lugar a compuestos como tiocianatos, nitrilos e isotiocionatos volátiles originando un sabor amargo característico de la mostaza, así como la liberación de ácido sulfúrico (H₂SO₄), actuando como mecanismo de defensa contra ataques externos como insectos.

Cabe destacar, que a partir de esta reacción también se liberan otros isotiocianatos no volátiles (R-N=C=S + R′SH ⇌RNHC(=S)-SR) con radicales como bencenos y grupos alquilo que le confieren apolaridad a la molécula, dotándola de capacidad para atravesar las membranas celulares de forma fácil. Dentro de estos compuestos podemos encontrar uno de los más estudiados como agente quimioprotector frente a procesos cancerígenos, el 1-isoticioniato-4- metilsulfinil-butano, también conocido de forma común bajo el nombre de sulforafano y que podemos encontrar en alimentos tan comunes como son las crucíferas (brócoli, repollo, coles de bruselas o coliflor entre otras).

Aunque los isiotiocianatos en los alimentos tengan una alta biodisponibilidad, tras su ingesta, el procesado y cocinado de los mismos puede afectar tanto a la actividad de las mirosinasas como a la disponibilidad de los glucosinolatos. Para la mayoría de estas moléculas, las formas de cocinado que más disminuye su disponibilidad es la radiación electromagnética producida por el microondas, seguido de otras técnicas como el hervido o la fritura. En el caso del precursor del sulforafano (4-metilsulfinilbutano), al ser un glucosinolato alifático, el microondas es la técnica que más disminuye su disponibilidad (“C” total aliphatic glucosinolate) y el cocinado al vapor la que menos, por lo que ésta será la óptima a la hora de beneficiarnos de sus efectos.

Durante el año 2015 se han estimado 231 840 nuevos casos de cáncer de mama y 220 800 nuevos casos de cáncer de próstata, siendo los carcinomas con mayor prevalencia entre la población estadounidense con un 29% y 26% respectivamente de entre todos los tipos de cáncer y ocupando el segundo lugar en cuanto a mortalidad con un 15% y 9% respectivamente según la American Cancer Society.

Con el avance de la tecnología en los últimos años se ha podido empezar a diferenciar entre los distintos tipos de tumores de mama existentes mediante la técnica ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay), lo que ha permitido pronosticar la agresividad del cáncer en función del predominio de receptores de estrógenos (RE-α/RE-β). Los receptores de estrógenos alfa poseen mayor afinidad por dicha hormona, sin embargo, aunque los receptores beta sean muy poco afines son capaces de regular la expresión de los receptores alfa y mediar la transcripción genética de forma independiente a los elementos de respuesta a estrógenos, interactuando con otros factores de transcripción como AP-1. Por este motivo, los tumores con predominio beta, al igual que los HER2/neu (Receptor 2 de factor de crecimiento humano) positivos, responden de forma inadecuada al tratamiento farmacológico con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como el tamoxifeno.

Por este motivo, la epigenética juega un papel importante en este tipo de procesos, ya que mediante la metilación y acetilación en el grupo amino de los residuos de lisina, muy abundantes en las colas de histona, la cromatina es capaz de modificar su estructura debido a la modificación en la carga en este aminoácido, pudiendo adoptar una estructura más cerrada en su estado deacetilado (NH₃⁺) y una estructura más abierta en su estado acetilado en el grupo N-terminal.

Mediante estos mecanismos, los isotocianatos son capaces de modificar la estructura de la cromatina, inhibiendo enzimas deacetilasas y metiltransferasas del ADN, cancelando así la silenciación génica (hipermetilación de islas CpG) y permitiendo un aumento de la expresión de los receptores de estrógenos alfa mejorando así la respuesta al tratamiento farmacológico con moduladores selectivos de estos RE. El sulforafano en combinación con polifenoles diminuye la actividad de las ADN metiltransferasas y de las deacetilasas en células con una baja expresión de receptores alfa, al contrario que la línea clásica MCF-7 debido a una mayor actividad de HDAC como puede observarse en las siguientes gráficas:

Al igual que en la mayoría de células cancerosas, en el cáncer de próstata se encuentran alteraciones en enzimas y en el funcionamiento de vías anabólicas, lo que conduce a un desarrollo descontrolado de la célula.

Los factores ambientales, dietéticos, así como una disfunción celular caracterizada por un estrés oxidativo elevado, son causa de alteraciones en el ADN que modifican la expresión de genes como el GSTP1, el cual codifica una familia de enzimas conocidas como glutatión-S-transferasas. Estas enzimas forman parte de la fase II de conjugación de xenobióticos, lo cual permite al organismo eliminar productos tóxicos.

En el cáncer de próstata, el gen GSTP1 se encuentra silenciado debido a una metilación de las islas CpG (zonas de transcripción) que codifican este gen; cabe resaltar que esta enzima no solo tiene capacidad antioxidante, sino que también interviene con otras proteínas modificando la apóptosis o muerte celular programada. Se observa que niveles aumentados de glutatión-S-transferasa inhiben las funciones de TRAF2 (TNF receptor associated factor 2) en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa, lo cual permite una mayor activación de las caspasas favoreciendo la muerte celular programada.

Al igual que en el cáncer de mama, mediante mecanismos epigenéticos similares, en este caso, el fenetilisotiocianato es capaz de inhibir deacetilasas HDAC de histonas, así como transmetilasas, revertiendo la hipometilación global y permitiendo así la correcta expresión del gen GSTP1. La inhibición de las deacetilasas no solo tiene como fin el aumento de expresión de GSTP1, ya que también aumenta la correcta transcripción de genes p-21/WAF-1 y p-53 favoreciendo de esta manera las concentraciones de CDKN1A (Cyclin-dependent-kinase Inhibitor 1A ). Esta proteína es capaz de inhibir las ciclinas dependientes de quinasas impidiendo así la división celular en respuesta a una activación del receptor androgénico. Debido a que el exceso de una actividad androgénica es un factor etiológico del cáncer de próstata, podemos describir este proceso de forma dual, ya sea por la respuesta hormonal o por la disfunción celular.

En el año 1988, H. J. Prochaska y A. B. Santamaria diseñaron un cultivo de células hepáticas en el que observaron que la adición de extractos de una selección de vegetales y frutas aumentaba la actividad de enzimas de la fase 2 inductoras de la apóptosis celular como la GST mencionada antes.

Alrededor del año 1990, se consiguió descubrir el compuesto químico que era responsable de más de un 80% en la activación de estas enzimas, el cuál recibió el nombre de 1-isoticioniato- 4- metilsulfinil-butano o sulforafano. Para hacernos una idea de la actividad biológica de este compuesto, se necesita casi 700 g de brócoli para extraer 9mg de sulforafano, cantidad más que suficiente para hacer ensayos en animales.

Se puede llegar a la conclusión de que los isotiocianatos, en especial el 1-isoticioniato-4-metilsulfinil-butano y el fenetilisotiocianato (PEITC) son compuestos químicos con propiedades quimioprotectoras frente a diversas patologías que prometen nuevos tratamientos preventivos de cara al futuro, ya que su descubrimiento es relativamente reciente.

REFERENCIAS

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3.- Gerhauser, C. (2013). Epigenetic impact of dietary isothiocyanates in cancer chemoprevention. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 16(4), 405–410. doi:10.1097/MCO.0b013e328362014e; 10.1097/MCO.0b013e328362014e

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7.- Higdon, J. V, Delage, B., Williams, D. E., & Dashwood, R. H. (2009). Cruciferous Vegetables and Human Cancer Risk: Epidemiologic Evidence and Mechanistic Basis. Pharmacol Res. 2007, 55(3) : 224-36

8.- Prochaska, H. J. y Santamaria, A. B. (1988): Direct Measurement of NAD(P)H: Quinone Reductase from Cells Cultured in Microtiter Wells: A Screening Assay for Anticarcinogenic Enzyme Inducers. Analytical Biochemistry, 169, 328-336.